藥品生產質量管理規范

 (1998年修訂)(附錄)

一、總 則

1.本附錄為***藥品監督管理局發布的《藥品生產質量管理規范》（1998年修訂）對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產和質量管理特殊要求的補充規定。

2.藥品生產潔凈室（區）的空氣潔凈度劃分為四個級別：

按合法規定，應定期監控動態條件下的潔凈狀況。

（1）潔凈室（區）的凈化空氣如可循環使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。

（2）空氣凈化系統應按規定清潔、維修、保養并作記錄。

4.藥品生產過程的驗證內容必須包括：

（1）空氣凈化系統

（2）工藝用水系統

（3）生產工藝及其變更

（4）設備清洗

（5）主要原輔材料變更

5.無菌藥品生產過程的驗證內容還應增加：

（1）滅菌設備

（2）藥液濾過及灌封（分裝）系統

6.水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。

7.印有與標簽內容相同的藥品包裝物，應按標簽管理。

8 .藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應標明全部批號，并建立合箱記錄。

9.藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容應包括：配料、稱重過程中的復核情況；各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字後方可放行。

二、無菌藥品

無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。

 1.無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求：

（1）最終滅菌臆期內生產的均質產品為一批。

（2）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。

2.直接接觸藥品的包裝材料最後一次精洗用水應符合注射用水質量標準。

3.應采取措施以避免物料、容量和設備最終清洗後的二次污染。

4.直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時間間隔應有規定。

5.藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規定。

6.物料、容器、設備或其它物品需進入無菌作業區時應經過消毒或滅菌處理。

7.成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗。

8.原料、輔料應按品種、規格、批號分別存放，并按批取樣檢驗。

三、非無菌藥品

1.非無菌藥品是指法定藥品標準中未列無菌檢查項目的制劑。

（1）100,000級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序；

除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

（2）300,000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；

口服固體藥品的暴露工序；

表皮外用藥品暴露工序；

直腸用藥的暴露工序。

（3）直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其藥品眼膏劑、栓劑生產中的中間產品應規定儲存期和儲存條件。

2.配料工藝用水及直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最後一次洗滌用水應符合純化水標準。

四、原料藥

1.從事原料藥生產的人員應接受原料藥生產特定操作的有關知識培訓。

2.易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合***的有關規定。

3.原料藥精制、干燥、包裝生產環境的空氣潔凈度級別要求：

（1）法定藥品標準中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環境應為10,000級背景下局部100級；

（2）其它原料藥的生產暴露環境不低於300,000級；

4.中間產品的質量檢驗與生產環境有交叉影響時，其檢驗場所不應設置在該生產區域內。

5.原料藥生產宜使用密閉設備；密閉的設備、管道可以安置於室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染措施

6.難以精確按批號分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時應編號；其收、發、存、用應制定相應的管理制度。

7.企業可根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定物料的質量控制項目。

8.物料因特殊原因需處理使用時，應有審批程序，經企業質量管理負責人批準後發放使榆理制度，并有記錄。

9.對可以重復使用的包裝容器，應根據書面程序清洗干凈，并去除原有的標簽。

10.原料藥留樣包裝應與產品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產品標簽說明相符的條件下，并按留樣管理規定進行觀察

五、生物制品

　　生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質工程、發酵工程等生物技術獲得的微生物、細胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，用於人類疾病預防、治療和診斷的藥品。

　　生物制品的原材料具有生物活性，其組成成分十分復雜，因此必須對起始材料進行嚴格的質量控制；生物制品的生產涉及到生物學過程和生物材料的加工處理，這些生物學過程有其固有易變性。生物制品系在生產全過程中采用無菌控制，而又不能在最終容器中滅菌的生物活性制劑，有些制品的某些生產環節還有特定要求；生物制品的質量控制多采用生物學技術和生物分析技術，其檢測結果的變異性遠遠大於物理、化學的測定，制品的某些質量問題在成品檢定中不能反映，需要對生產的過程加以限定。對生物活性的效價或效力檢定須采用同質性的生物標準物質的比較試驗，才能取得檢測結果。

　　目前，我國人用生物制品管理包括細菌類疫苗（含、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合 鏈反應試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑；

　　深部組織創傷用制品和大面積體表創面用制品的配制、灌裝。

1.各類制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統等設施還應符合特殊要求。

2.生產過程中使用某些特定活生物體階段，要求設備專用，并在隔離或封閉系統內進行。

3.卡介苗生產廠房和結核菌素生產廠房必須與其它制品生產廠房嚴格分開，其生產設備要專用。

4.芽胞菌操作直至滅活過程完成之前必須使用專用設備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿制品須在相應專用設施內生產。

5.如設備專用於生產孢子形成體，當加工處理一種制品時應集中生產。在某一設施或一套設施中分期輪換生產芽胞菌制品時，在規定時間內只能生產一種制品。

6.生物制品的生產注意應廠房與設施對原材料、中間體和成品的潛在污染。

7.聚合 反應試劑（PCR）的生產和檢定必須在各自獨立的建筑物進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。

8.生產人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，必須有符合相應規定的防護措施和設施。

9.生產有種子批和細胞庫，應在規定儲存條件下，專庫存放，并只允許指定的時內使用，或者在80c以上保溫65c以上保溫循環或4c以下存放.

10.管道系統、閥門和通氣過濾器應便於清潔和滅菌，封閉性容器（如發酵罐）應用蒸汽滅茵。

11.生產過程中污染病原體的物品和設備均要與未用過的滅菌物品和設備分開，并有明顯標志。

12.生物制品生產用的主要原輔物（包括血液制品的原料血漿）必須符合質量標準，并由質量保證部門檢驗合格簽證發放。

13.生物制品生產用物料須向合法和有質量保證的供方采購，應對供應商進行評估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質量和穩定性。

14.動物源性的原材料使用時要詳細記錄，內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物的健康情況。用於疫苗生產的動物應是清潔級以上的動物。

15.需建立生產用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統。種子批系統應有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產和培育特征、最適保存條件等完整資料。

16.生產用細胞需建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統，細胞庫系統應包括：細胞原始來源（核型分析，致性）、群體倍增數、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。

17.生產、維修、檢驗浩芳煅榛雇騁恢票?、标化侯^址?。生产企业亢Y莨冶曜計分票鈣涔ぷ髕繁曜肌?/p>

18.生物制品生產企業質量保證部門應獨立於生產管理部門，直屬企業負責人領導。必須能夠承擔物料、設備、質量檢驗、銷售及不良反應的監督與管理。生產質量管理及質量檢驗結果均符合要求的制品主可出廠。

六、放射性藥品

1.負責生產和質量管理的企業負人、生產和質量管理的部門負責人應具有核醫學、核藥學專業知識及放射性藥品生產和質量管理經驗。

2.從事質量檢驗的人員應經放射性藥品檢驗技術培訓，并取得崗位操作證書。

3.從事生產操作的人員應經專業技術及輻射防護知識培訓，并取得崗位操作證書。

4.生產企業應設輻射防護管理機構，其主要職責為：

（1）組織輻射防護法規的實施，開展輻射防護知識的宣傳、教育和法規培訓；

（2）負責對輻射防護工作的監督檢查；

（3）及時向有關部門報告放射性事故，并協助調查處理。

5.廠房應符合***關於輻射防護的有關規定，并獲得放射性同位素工作許可證。

6.放射性藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求同無菌藥品、非無菌藥品和原料藥中的規定；放射免疫分析藥盒各組分的制備應在300,000級條、襪、附加工作服等防護用品。生產人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場所工作時，應供給高效能的口罩；在嚴重污染的條件下，應根據需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。

7.從事放射性藥品生產人員的工作服清洗前應進行放射性污染檢測，已被污染的工作服應作特殊處理或按放射性廢物處理

8.被放射性污染的場所應在防護人員監督下進行專業清理，檢測合格後方可繼續使用。

9.放射性工作區應設置盛放放射性廢物的容器，放射性廢物應按***有關規定處理。

10.放射性廢液、廢氣排放前應采取相應凈化處理措施，排放標準應符合***有關規定。

11.應按總則規定進行驗證工作，并增加輻射防護效果、通風櫥技術指標、廢氣、廢液排放等驗證工作。

12.必須建立批記錄，內容包括：批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。

13.必須建立放射性核素的貯存、領取、使用、歸還制度，并有記錄。

14.必須建立嚴格的輻射防護監督檢查制度，并有記錄。

15.必須建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度，并有記錄。

16.放射性藥品分內、外包裝。外包裝應貼有標簽和放射性藥品標志，并附使用說明書；內包裝必須貼有標簽。

17.運輸放射性藥品或核素擋灰淄崖?，无霉迹，应都s庸ど輝斐晌廴盡?/p>

18.凈選藥材的廠房內應設揀選工作臺，工作臺表面應平整、不易產生脫落物。

19.中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煅等廠房應與其生產規模相適應，并有良好的通風、除塵、除煙、降溫等設施。

20.中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房應與其生產規模相適應，并有良好的排風及防止污染和交叉污染等設施。

21.中藥材篩選、切制、粉碎等生產操作的廠房應安裝捕吸塵等設施。

22.與藥品直接接觸的工具、容器應表面整潔，易清洗消毒，不易產生脫落物。

23..進口中藥材、中藥飲片應有口岸藥檢所的藥品檢驗報告。

24.購入的中藥材、中藥飲片應有詳細記錄，每件包裝上應附有明顯標記，標明品名、規格、數量、產地、來源采收（加工）日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應有明顯的規定標志。

25.中藥材使用前須按規定進行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤的要做到藥透水盡。

26.中藥材、中藥飲片的儲存應便於養護。

27.批的劃分原則：

（1）固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。如采用分次混合，經驗證，在規定限度內所生產一定數量的均質產品為一批。